无致命副效阿片有望问世

阿片类（Opioid）强效镇痛药如芬太尼、吗啡和海洛英由于其致命的副作用，一直是令医学界头疼的问题之一。如今一批生化学家发现，如果从人体内与药物锁定的蛋白——“阿片受体”上着手，有望开发出既能强效镇痛又没有致命副作用的新型药物。

研究者们发现，对人体产生致命作用的并非阿片药物本身。药物进入人体后与人体内遍布大脑到各处神经系统的细胞壁上的受体结合，蛋白受体受药物激发，可产生镇痛效果，但同时也产生很多严重的副作用，甚至是致命的。数据显示，2016年仅在美国这类副作用致死逾5万人。

研究者之一、北卡罗莱纳大学医学系的药理学家Bryan Roth说，其实这种情况是可以改变的。这个领域的专家们多年来一直在研究一种能提供镇痛效果毒副作用较小的阿片药物。但要造出这种药物，药学家们必须先明确受体的结构。

这篇今年初发表在《细胞》杂志上的研究称，Roth和二十多位同事首次获得了阿片受体kappa的结构，已传到网上与业界共享——这为开发更安全的阿片药物铺平了道路。

目前科学家们找到了四种主要的阿片受体，mu、delta、kappa和nociceptin。像芬太尼、海洛英和吗啡这些药物主要都作用于mu受体——而该受体在产生镇痛效果的同时，也导致严重的毒瘾和致命的神经类副作用。

而kappa受体产生的副作用相对轻一些，比如幻觉和焦躁，至少不是致命的。而且，越来越多的证据显示，如果设计合适的药物，还可以只激发镇痛疗效，而免于激发那些副作用。

研究者们把这称为“选择性应激”，其取决于受体的形状结构。当药物分子绑定kappa受体时，会改变受体的形状从而激发不同的神经信号。Roth和同事们认为，其中一种形状产生的信号是治疗所需要的——即镇痛的效果；而其它形状激发的就是产生副作用的神经信号，如幻觉等。

Roth解释说，要设计只激发我们所需效果的药物，必须了解被激活时受体的形态结构，否则就像“在不知道钥匙孔形状的情况下配钥匙”。而Roth和同事们认为，他们已找到了这种激活状态下受体的结构。

他们说，要找到这个结构，需要复杂的分子工程技术。2012年，科学家们利用X射线晶体学获得了非激活状态下的kappa结构。

但是激活状态下的kappa很不稳定，因此获得其结构要难得多，直到目前才找到途径。Roth说他们进行了很多次尝试，“而且有很大靠运气的成分”——在数百次尝试中，获得了21个数据，才得到了他们发布的结构。

不少非该研究小组的专家们都相信该研究成果将让这一领域得到飞跃性发展。

在kappa受体领域钻研了十多年、致力于开发止痛剂和抗抑郁药物的华盛顿大学神经学专家Michael Bruchas说：“目前世界上约有上百个实验室都在研究kappa受体，还不包括医药公司在内，这将是个大范围的研究。”

Bruchas说，这些实验室的化学和药理专家们可能都已从网上下载了该受体结构进行研究。它将为数亿种化合物建模带来很大帮助。当然后面的路还很长，研究者们得从如此大量的化合物中选出合适的入围者进行实验室培养皿试验、动物试验，进而人体试验。但不管怎样，鉴于阿片药物每年致死人数数量之大，探索安全替代品的努力一直是全世界急迫的任务。