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阿兹海默症靠吃药效果有限？关键基因找到了！

你身边有人罹患失智症吗?失智症和其他破坏身体的疾病很不一样，它攻陷和摧毁心智，使我们最爱的人变成陌生人。其中，有六到七成的失智症患者都患有阿兹海默症，2023 年 5 月，对抗阿兹海默症的护脑基因研究出炉，有机会打破几乎束手无策的现状，催生出治病的新药和新策略。而且，这是 6000 人、跨越 30 多年用他们的人生教给我们的一堂课。

为什么整个世纪阿兹海默症都没药医?

1906年德国一位医师阿兹海默（Alois Alzheimer）发表一个病例，这名女性患者在生前接受治疗的期间答非所问、时间感混乱，也不知道自己身在何处，这种导致大脑病变的疾病后来就称为阿兹海默症（Alzheimer’s disease）。

这位病患过世后，阿兹海默医师解剖她的大脑，发现脑部严重萎缩，而且脑组织的切片经过银染色后，可以看到布满许多斑块，神经细胞也扭曲变形，这两种脑部的变化到现在还是诊断阿兹海默症的重要依据。

后来的科学家接棒研究，检验出这些斑块是由一类叫做类淀粉蛋白质（amyloids）的不可溶蛋白质所形成，这些蛋白质会沉淀在神经细胞外面，部分研究者猜想这些斑块或许是导致神经细胞活性衰减或死亡的凶手。而这些异常蛋白质跟食物里的淀粉没有关系，只是因为染色以后看起来和淀粉染色类似，淀粉的拉丁语是 amylum，所以早期的科学家就把它叫做类淀粉蛋白质 amyloid，一直延用到今天。

异常蛋白质染色以后看起来和淀粉染色类似。图/PanSci YouTube

神经细胞的扭曲变形则是因为神经细胞里面冒出了大量的 Tau 蛋白质，这种蛋白质会在细胞内部聚集成杂乱纠结的纤维状结构，也可能因此造成神经细胞没办法正常运作。

抓到大脑异状的可疑元凶了，离找到解药就不远了吧?没想到焦急的病患和家人们这一等，就等了快要 90 年。

第一个阿兹海默症的药一直到 1993 年才推出，而且只能延缓心智瓦解的速度，没办法逆转病程。1993 到 2003 年之间，一共有 5 种药上市，其中 4 种的功效是提高神经传导物质乙醯胆碱的浓度，使神经讯号能顺利传送;另一种药作用在神经细胞膜上的 NMDA 受体（N-methyl-D-aspartate receptor），这种受体分布在脑部多个区域，可以接收神经讯号，和认知学习有关。打个比方，这些药都像是给濒临油尽灯枯的脑神经细胞打强心针，再尽可能多传递一些讯号，只能暂时减轻症状，没办法解除病因。

目前全球失智症患者估计已经超过五千五百万人，估计 2050 年时会膨胀到将近一亿四千万人;一个影响如此之大的疾病，却只有少得可怜的解方。综观整部医疗史，这种山穷水尽的情况其实很少见，其他的病再怎样难缠，或多或少总可以想出一些办法，就算是万病之王癌症，人类还是不断做出新药、新疗法，不会落到这种两手一摊无计可施的地步。

2003 年以后又是一大段空白，到了 2021 年——距离发现阿兹海默症已经有 115 年之久——终于有新药 Aducanumab 问世，它是第一种直接针对可能病因的药物，锁定的目标是清除类淀粉蛋白质。

争议药物强行通关，FDA委员愤而辞职

然而这款药饱受争议。大致来说，它最大的问题是虽然能减少类淀粉斑块，但是只有部分受试患者的认知功能稍有改善。当时美国食品及药物管理局（FDA）谘询委员会的 11 名委员中 1 人弃权、10 个人投下反对票，可见得专家并不认同这款药达到上市标准，但是 FDA 还是在病患人数多、有迫切医疗需求等等考量下强行核准过关。事后陆续有 3 名专家愤而辞职，掀起医界不小的波澜。

2023 年 1 月，第二种新药 Lecanemab 推出，治疗过程中可以把认知功能退化速度减少约四分之一;5 月上旬，第三种药 Donanemab 公布第三期人体临床试验结果，减少认知退化速度约三分之一。两种药也都针对类淀粉斑块，疗效比第一种药 Aducanumab 好了不少，但是使用上有限制，例如 Lecanemab 建议在疾病早期使用，效果可能比较好，然而很多阿兹海默症患者确诊时已经是中晚期。两种药也有副作用，例如用药后部分患者发生脑水肿或脑出血。

换句话说，现在寥寥无几的药都还有无法忽视的缺陷。找药已经找到焦头烂额的科学家，灵光一闪，另辟蹊径从基因下手。而且，真的在阴霾中找到了一线亮光。

害脑基因 VS. 护脑基因，脑部小宇宙里的战争

过去两三个世代的科学家费尽心思，上山下海去搜索和阿兹海默症罹病风险相关的基因，他们决定直球对决：想办法抑制或清除掉致病基因产生的坏东西，大脑自然就没事了。

比如说，第一型早老素（PSEN1）、第二型早老素（PSEN2），以及 APOE 脂蛋白（Apolipoprotein E）基因等等。早老素顾名思义，被认为和脑神经功能衰退相关;APOE 则是和人体代谢胆固醇及三酸甘油酯有关，也会影响脑部类淀粉蛋白质的沉积过程。

有会伤害大脑的基因，那有没有能保护大脑的基因呢?

但是也有科学家偏要和别人逆向，他们问的问题很简单：既然有会毒害大脑的基因，那有没有能保护大脑的基因呢?他们认为，只要弄清楚这些基因是用什么方式为脑细胞穿上金钟罩铁布衫，人类就可以效仿了。

但是这种研究非常困难。原因是如果要找坏基因，可以藉由比对病人和健康人的 DNA，先勾勒出一个模煳的轮廓。就好像拿癌细胞和健康细胞来互相比较，可以挖到深埋在 DNA 里的致癌基因。但是要找护脑基因，却没有对照组可以当成参考的基准点。也因为这个主要障碍，这类研究推进得相当龟速。

为什么没有对照组呢?因为最理想的受测者必须满足三项条件。第一，他体内要携带能保护脑的基因，虽然科学家这时候还不知道这些基因是什么;第二，他同时也带有会伤害脑的基因;还有关键的第三点，那就是要可以观察到护脑基因发功，压过伤脑基因的破坏力道。

天啊，这也太困难了!不过科学家找到了理想的试验对象，或许更精确的形容词是，终于让他们“等”到了。

寻找阿兹海默症致病基因——阿兹海默症家族

在南美洲哥伦比亚，有一个被早发型阿兹海默症魔咒缠身的大家族，人数约有 6 千人，其中许多人通常在 40 到 50 岁间就发病，远比一般人早，病情恶化速度也更快。科学家追踪这个家族 30 多年，鉴别出和脑部退化相关的多个遗传因素。

2023 年 5 月，研究团队在《Nature Medicine》发表成果，他们分析了大约一千两百位带有早发型致病基因的家族成员，从中找到一名特殊个案，这个男性首次接受认知功能测试的时候是 67 岁，已经超过发病年龄中位数 20 多年，但是却只有轻度的认知障碍，没有恶化成失智。

之后，科学家扫描这个人的大脑，发现脑部堆积大量的类淀粉斑块，还有 Tau 蛋白质造成的神经细胞纤维纠结，简单来说，他的大脑就像一个严重失智病人的脑。不过，其中有一块名叫内嗅皮质（entorhinal cortex）的脑区，只有少少的 Tau 蛋白质。

内嗅皮质紧贴着掌管记忆形成过程的海马回（hippocampus），它的角色有点像海马回的守门人，能把远处脑区传来的电讯号接力送进海马回，先前已知内嗅皮质和记忆及空间定位能力有关。

2014 年诺贝尔生医奖得主欧基辅和穆瑟夫妇，因为发现动物利用脑中一组排列成六角形网格状的特殊细胞来记住地图和认路，因而获得殊荣，网格细胞就是位在内嗅皮质。阿兹海默症患者的内嗅皮质通常在疾病早期就遭到破坏，因此导致频繁迷路、出得了门回不了家的症状。或许我们该帮索隆检查一下内嗅皮质?

常常迷路的索隆。图/tenor

研究团队进一步分析这个男性的基因，发现他有一个称为 RELN 的基因发生突变。RELN 基因已知和思觉失调症、躁郁症等脑部变化有关联，但科学家以往对这个基因和阿兹海默症的关联了解得不多。

RELN 基因和阿兹海默症的关联

为了瞭解这种突变会触发什么后续效果，研究者改造小鼠的基因，试验结果发现，突变 RELN 基因转译出来的蛋白质，会促使 Tau 蛋白质发生化学修饰，降低了某些脑区里 Tau 蛋白质聚集形成纤维纠结的能力。

这项研究其实是史上第二例基因突变大幅延缓早发型阿兹海默症病程的报告，第一例是同一个家族的一位女性，2019 年发表在《Nature Medicine》，她比同家族人晚了将近 30 年才发病，不过她发生突变的地方是在 APOE 基因，突变后 APOE 脂蛋白的致病力减弱，比较难以造成脑部病变。

阿兹海默的新假设与新挑战

这两份研究报告带出了一个假设，以及一个挑战。新的假设是，用人为方式加强 RELN 的护脑效果，或是削弱 APOE 的伤脑能力，对于开发新药和新疗法来说可能是更好的目标。

不过，持平来说，目前这类护脑基因突变仅仅发现两例，还太少了，只能用试验结果建立假说，也不能确定是不是适用于所有患者，必须累积更多调查和试验数据才能判断。

提出的新挑战则是，现在 FDA 核准的药物都是锁定类淀粉蛋白质为目标，还有一大堆同类的药正在烧钞票试验中，但是新研究对于类淀粉斑块致病假说是一记强而有力的警钟。或许 Tau 蛋白质的角色一直被误解了，它才是真正的幕后黑手?又或许根本不需要保护整个脑，只要想办法保住关键脑区或必要的神经元通道，就可以对抗阿兹海默症?这些问题都是接下来研究的重点。

脑真的是类淀粉蛋白质杀的?阿兹海默症研究风向转变中

类淀粉蛋白质是主要致病元凶的说法在近几年已经受到不少质疑。原因有好几个，概略来说，主因是科学家陆陆续续看到一些当事人大脑里有类淀粉斑块沉积，但是心智没有明显受影响的案例;还有，长久以来全球许多研究团队把类淀粉蛋白质当作开发药物的目标，结果失败率几乎是 100%，也让人对这个假说起疑。

就在 2022 年，阿兹海默症医疗史上一桩恶名昭彰的丑闻爆发，更把致病原因的争议推上最高点。

事件导火线是一位神经科学家揭露 2006 年发表在《Nature》的一篇阿兹海默症经典论文涉嫌造假，这篇报告以及它后续的研究，提出某个类型的类淀粉蛋白质可能导致阿兹海默症的看法。2022 年 7 月《Science》刊出长篇报道，指出科学界调查认为有数百张论文图片疑似有问题。

2006 年发表在《Nature》的一篇阿兹海默症经典论文涉嫌造假，调查认为有数百张论文图片疑似有问题。图/PanSci YouTube

这把火最直接烧出来的问题是，会不会整整十六年来大家都被误导了?白白浪费了大批科学家的时间，连带烧掉几千万甚至几亿美元。这里我们没办法再多讲细节，如果你想更详细瞭解这场“阿兹海默之乱”和后续影响，想知道研发阿兹海默药物的百年崎岖路和未来进程的更多新知，或是想跟上失智症的其他最新研究，欢迎加入我们的频道会员来投票喔!

不过，这并不是说类淀粉斑块假说就此被一竿子打翻，毕竟很多患者大脑有明确的斑块沉积是事实，而且丑闻里牵涉到的只是类淀粉蛋白质之中的特定类型;再加上 2023 年针对类淀粉斑块的 Lecanemab 和 Donanemab 两款新药的确有疗效，也是有力的佐证。

目前生物医学界的看法，逐渐转向认为阿兹海默症很可能不是单一种疾病，而是应该再切分出多种亚型，类淀粉蛋白质斑块是部分患者的病因但不是全部。打个比方，就好像同样是肺癌，按照基因差异和疾病进程不同，医师和科学家可以把患者再分成多个小群，每一群都有相对更适合的疗法。

阿兹海默症很可能不是单一种疾病，而是应该再切分出多种亚型。图/PanSci YouTube

举例来说，前面说到的从阿兹海默症家族发现的伤脑和护脑基因，以及关键脑区有没有受损，或许就有机会成为打开分型治疗之门的几把钥匙。

如果这个多亚型的新观点成立的话，那么要怎么样为患者分型?有哪些生物标记可以用?每种亚型要怎么治疗?这些一连串问题势必会变成接下来研究的重点，我们也可以想象得到，阿兹海默症的医疗即将出现百花齐放的局面，不过呢，这又是另一个故事了。如果你身边有人也对这个议题好奇，欢迎分享给他，如果你就是阿兹海默症的患者跟照顾者，在此跟你说声辛苦了。