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Y染色体测序终获完成凸显人类基因组多样性

人类X染色体（左）和Y染色体（右）示意图。（Shutterstock）

两项关于人类男性染色体的新研究揭示了令人惊讶的多样性，并最终完成了人类基因组测序。

对 Y 染色体进行全面测序一度被认为是一项不可能的任务。这个构成男性的特征染色体充满了重复和倒置的 DNA 片段，这使得将测序后的 DNA 片段以正确的顺序组合起来具有挑战性。8月23日发表在《自然》杂志上的两篇论文称，研究人员利用最先进的技术，不仅仅针对一条 Y 染色体进行了测序，而是成功地对来自世界各地男性的数十条 Y 染色体进行了测序，完成了期待已久的人类基因组完全测序目标的最后一步。

第一篇论文详细介绍了重复区域的排列方式并鉴定了数十个新基因;第二篇则揭示了这种排列以及基因的数量在人与人之间存在巨大差异。

未参与这项工作的鲁汶大学遗传学家托马斯‧基维斯尔德 （Toomas Kivisild）表示，这一成就“代表了令人印象深刻的结局，从而标志着人类遗传学全新时代的开始”， “这两项研究开始揭示不同个体之间差异的规模。”

科学家相信 Y 和 X 染色体曾经是相同的。随着时间的推移，Y染色体中含有基因的部分缩小到 X 中该区域大小的六分之一，而它所包含的基因数量是其X的对应区域的一半。一些研究人员认为，这种退化可能会逐渐持续下去，可能导致 Y 染色体完全消失。

尽管 Y 染色体很小，但很难对其进行测序。人类基因组测序的第一次尝试甚至不包括 Y，部分原因是，人们曾认为它是注定要消失的。此外，它的重复区域使其成为“基因组中最麻烦的染色体”，没有参与这项新工作的deCODE Genetics公司的生物人类学家阿格纳尔‧赫尔加森（Agnar Helgason）说。

最终，一组研究者对 Y染色体的一部分进行了测序，并了解到它是非常活跃的，即Y染色体会在不同DNA片段的镜像中复制多个拷贝。通过以这种方式构建自身，染色体能够使其所含有的少数基因保持完好。

今年三月，国家人类基因组研究所的生物信息学家亚当‧菲利普（Adam Phillippy）和“端粒到端粒联盟”（Telomere-to-Telomere consortium，T2T）描述了除 Y 染色体外的人类基因组的完整测序。当时，该联盟在推特上表示，已经掌握了 Y染色体基因序列。现在，该团队详细分析了 Y 染色体 6200 万个碱基的复杂排列，添加了之前部分测序尝试中缺失的 3000 万个碱基。

“这有点像高清电视——我们以前可以看到图像，而这些研究将其置于超清晰的焦点中”，没有参与这项工作的莱斯特大学遗传学家马克‧乔布林（Mark Jobling）说。

在菲利普合著的第二篇论文中，杰克逊基因组医学实验室主任、遗传学家查尔斯‧李（Charles Lee）及其同事对来自世界各地 21 个不同人群男性的 43 条 Y 染色体进行了测序，这些21个不同的人群先前被确定为“千人基因组计划”（1000 Genomes Project）的一部分，该计划采样了人类之间的遗传差异。

他们发现，Y染色体具有很大差异性。 “我很惊讶地发现 Y 染色体上某些基因的拷贝数量的差异程度”，李说。例如，一名男子的 Y 染色体有 23 个名为 TSPY 的基因拷贝，该基因被认为与精子的形成有关，而另一名男子的 Y 染色体则有 39 个此基因的拷贝。

该研究还发现Y染色体大量重复区域的大小和组成也存在差异。这种所谓的异色块（heterochromatic block）在不同男性中的长度从 1760 万到 3720 万个碱基不等。它是人类基因组中最大的此类碱基块。这个片段中的重复似乎并不像一些人想象的那样完全随机，而是具有重复 DNA 片段的独特模式。

乔布林说，这样的DNA组织和保存程度表明 Y 染色体并未因退化而逐渐消失。他说，这篇“论文证实了 Y 染色体的基因内容本质上是保守的”，“Y 仍在退化并注定要消失的观点真的被这一点彻底击垮了。”

截止目前，尚不清楚所有这些差异性是否会影响男性的生育能力或其它特征。但赫尔加森说，知道它的存在“为后续研究奠定了基础”。例如，现在可以进行大规模研究，看看 Y 染色体的差异如何与健康问题相关，包括与 Y 染色体有关的某些类型的癌症，如膀胱癌。 Y染色体“研究起来仍然非常棘手，但至少我们知道棘手的部分在哪里”，他说。