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阿斯巴甜伤鼠父，认知缺陷传幼鼠

前美国总统川普曾经在社群媒体上，写道：“我没看过瘦子喝健怡可乐。”虽然此话仅是他的个人观察，没什么科学根据;但是这款标榜无糖，零卡路里，凭着阿斯巴甜走天下的饮品的确能带来不怕变胖的满足感。佛罗里达州立大学医学院的研究团队，不晓得是太为大众着想，还是见不得人好，于 2023 年 8 月底的《科学报告》（Scientific Reports）期刊上，不带歉意地拿出实验证据，剥夺世人平凡的喜悦。

阿斯巴甜

美国食品药物管理局（FDA）于 1981 年，核准人工甜味剂阿斯巴甜（aspartame）上市;之后又分别在 1983 与 1996 年，开放让碳酸饮料及其他食品添加。不过，近来国际卫生组织（WHO）却指出，包括阿斯巴甜在内的代糖，可能提高癌症以及代谢和心血管疾病的风险。佛罗里达州立大学医学院的研究团队，发觉上述警讯没有涵盖认知功能，所以还有他们可以强化威吓的空间。

阿斯巴甜经过肠胃道，分解成苯丙胺酸（phenylalanine）、天门冬胺酸（aspartic acid）和甲醇（methanol）。其中苯丙胺酸能穿过血脑屏障（blood brain barrier），进入脑部，而且是多巴胺、肾上腺素和血清素等的前驱物，也就是经历化学变化后，能成为这些单胺类神经传导物质（monoamine neurotransmitters）。既然其产物负责调节记忆、情绪、动机和运动功能，科学家不免好奇阿斯巴甜是否会，以及如何对中枢神经系统，带来特定效果。

代糖透过活化人类感觉甜味的味觉受器，影响神经传导物质的释放。过往的文献，曾测量摄取阿斯巴甜后，血液及脑部的苯丙胺酸与单胺类神经传导物质的浓度。它们所得的数据并不一致，显示阿斯巴甜干扰中枢神经的关键，根本不是单胺类神经传导物质。然而，这回佛罗里达州立大学医学院的团队，买来味觉受器对阿斯巴甜无感的实验动物，还能发挥作用，并瞭解背后的机制吗?

C57BL/6 品系的实验小鼠。图/Lum JS, Brown ML, Farrawell NE, et al. （2021） ‘CuATSM improves motor function and extends survival but is not tolerated at a high dose in SOD1G93A mice with a C57BL/6 background’. Scientific Reports, 11, 19392.（CC BY 4.0）

实验设计

研究团队将一票 8 周大，C57BL/6 品系的雄性成年小鼠，随机拆成3组，分别供应普通饮水，或是 0.03%、0.015% 的阿斯巴甜水溶液，让它们无限畅饮。FDA 建议摄取上限为每天 50 mg/kg，而一般人通常不会超过 4.1 mg/kg。小鼠既尝不出阿斯巴甜的甜味，对两种浓度也没有特别偏好或厌恶。它们平均体重约26 g，每天差不多喝下7 ml的水份。换算成人类的情形，大概是 FDA 标准的 7–15%，即一天喝 2 至 4 小罐，8 oz（237ml）装，含有阿斯巴甜的气泡饮料。

雄鼠的任务：Y 型迷宫（Y-maze）、交配、巴恩斯迷宫（Barnes maze）和悬尾测试（TST）。图/参考资料 3，Figure 1A（CC BY 4.0）

这3组雄性实验小鼠，在全长 16 周的实验中，总共参加 3 个测验：

Y 型迷宫（Y-maze）：前 12 周，雄性小鼠每 4 周走一次 Y 型迷宫。每条路的尽头皆有独特的视觉记号，以利辨识，考验小鼠是否会依序探索不同的路径，展现空间工作记忆的能力。喝阿斯巴甜溶液的小鼠，无论摄取的浓度，从第 4 周起表现就比单纯喝水的组别差。

Y 型迷宫示意图。图/参考资料 5，Figure 1b（CC BY 4.0）

巴恩斯迷宫（Barnes maze）：雄性小鼠在第 14 周，被放到沿边挖了一排小洞的圆盘上，其中一个洞是下方装有逃脱盒的正确出口。远处墙面设有视觉记号，以供辨识。研究团队计算它们顺利离场所需的时间，还有尝试错误的次数。最初让小鼠自由探索，从错误中学习;一段时日后，取消出口，看小鼠是否直奔原处，并在附近逗留;到了最后阶段，出口则被调换至对角。在空间学习方面，3组的表现都逐渐进步，只是喝阿斯巴甜溶液的2组比较缓慢;不过记忆保留与回忆，还有逆转学习的能力，则不受影响。

非本研究的巴恩斯迷宫：盘面洞数与墙上记号，依各实验而异。图/参考资料 6，Figure 1（CC BY 4.0）

悬尾测试（tail suspension test）：在第 16 周贴住雄性小鼠的尾巴，将它们倒吊，结果3组一样无助，状似忧郁的反应没有差别。（延伸阅读：〈逼小鼠游泳，还怪它放弃挣扎?〉）

祸延子孙?

3 组雄性小鼠于走 Y 型和巴恩斯迷宫之间的第 13 周，抽空去跟喝普通饮水的雌性交配。阿斯巴甜组小鼠的子女，从出生就不接触代糖，没有发育问题，却遗传到父亲在空间工作记忆和学习方面的缺陷。研究团队考虑该用下列哪种可能的机制，来解释这个现象：

表观遗传变化（epigenetic changes）：尼古丁、古柯碱、酒精、大麻等内分泌干扰物质，会在不改变DNA排序的情况下，影响精子的基因表现。如果阿斯巴甜引发同样的作用，雄性小鼠确实能把问题传给子代。

基因突变（genetic mutation）：倘若阿斯巴甜直接使精子基因突变，雄性小鼠的认知功能障碍，自然会代代相传。

这个实验里，阿斯巴甜对雄性小鼠认知功能的危害，只延续了一代，不会祸及孙辈，可以推测属于表观遗传变化。而在研究团队先前的另一个实验中，阿斯巴甜所致的类焦虑行为，从第一代的雄性小鼠，一路不分性别地传到第三代。不过该特征逐代递减，因此机制理应相同。此外，他们以前的研究发现，阿斯巴甜改变相关基因的表现后，神经传导物质 GABA 和麸胺酸（glutamate），会向脑部传递受影响的讯号。这或许就是认知功能减损的肇因。

尽管目前尚处动物实验阶段，研究团队认为阿斯巴甜的危险，远远超越过往的理解，并严正呼吁要在关注孕妇饮食与所处的环境之余，也正视父亲健康对后代的影响。