首次碱基编辑降低坏胆固醇试验一受试者死亡

以药物注射方式进行基因编辑示意图。 （Shutterstock）

根据11月13日发表在《自然》（Nature）科学杂志上的一篇报道，研究人员在给人类受试者注射实验性基因编辑治疗后，能够显着降低血液中坏胆固醇水平，这是这种称为碱基编辑（base editing）的技术首次在人类身上进行。但至少有一人在接受注射后死亡，这引发了大量针对这种疗法的安全担忧。

在临床试验中，10名具有先天性高水平坏胆固醇（又称“低密度脂蛋白”，或LDL）的受试者接受了VERVE-101注射，这是一种使用碱基编辑技术的基因编辑治疗方法。注射关闭了产生PCSK9蛋白质的基因，该蛋白质存在于肝脏中并调节LDL水平。高水平的低密度脂蛋白会导致冠心病。

与之前的基因编辑技术不同，碱基编辑利用CRISPR工具以精确的方式改变或编辑基因的特定部分，同时可避免之前疗法中会发生的DNA双链断裂的问题。

实验结果显示出很好的前景。注射28天后，发现测试对象的LDL水平降低了55%。实验前，其LDL平均水平为193 mg/dL（即十分之一升血液中所含毫克数），这个数值极高，可能会危及生命。根据医学标准，人的低密度脂蛋白含量应低于100 mg/dL。在注射六个月后，接受高剂量VERVE 101的参与者仍然享有较低的LDL水平。

没有参与这项临床试验研究的宾夕法尼亚州匹兹堡大学心脏病学家里图·塔曼 （Ritu Thamman）向《自然》杂志表示：“在‘他汀类药物’（statins，常见的降胆固醇处方药）中没有发现这样的效果。我们从未发现有那么大的差异。”

但这种治疗方法也有缺点。试验参与者报告称，他们出现了短暂的寒战、发烧和头痛等症状，就像患了流感;此外肝酶水平也出现了短暂的激增。

在10名受试者中，有一人在注射VERVE-101五周后死于心脏病发作，而另一名受试者在注射一天后出现非致命性心脏病发作。《自然》杂志报道称，由第三方专家组成的安全小组表示，这起致命性心脏病发作并非由VERVE-101注射所引起;另外，这两位受试者本已患有“晚期心脏病”。

据《自然》杂志报道，马萨诸塞州波士顿生物技术公司Verve Therapeutics计划于2025年启动VERVE-101的2期临床试验。

该报道称，VERVE 101由脂质纳米颗粒内的两个RNA分子组成。其中一个分子负责找出PCSK9基因，而另一个分子则负责对该基因进行编辑。当VERVE 101被注射到人类测试对象体内时，会进入肝细胞的细胞核，其中RNA编辑分子通过改变PCSK9基因的一个核苷酸碱基（nucleotide base）来对PCSK9基因进行精准的改变。这一举动促使PCSK9基因失活，因此肝脏停止制造PCSK9蛋白，从而降低LDL水平。

换句话说，这项工作可能是开创性的，但关于基因编辑将如何影响人体的其它部分，还有许多未知因素。研究小组将在接下来的14年里跟踪幸存的测试对象来找出答案。