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不给糖？病毒就捣蛋——生病时该怎么吃才能增强免疫力？

■“我生病了，我没有食欲，但我好想吃糖，吃甜甜的东西…”。这，真的可以吗？

生病的时候，常常食欲不振，睡眠习惯改变，爱困又疲倦无力。还常常情绪低落，对社交活动的意愿也大幅降低，只想窝在家里好好休息。不单是人类在生病的时候，会有这些行为模式的改变。小至昆虫，到老鼠或其他哺乳类动物，都可以发现诸如此类因为生病而引起的行为模式变化。早在1988年，美国加州Hart博士，就将这一系列的行为改变，统称为“生病行为”(sickness behaviors)。
刚开始时，科学家觉得这些生病行为，只是单纯因为人体免疫系统在忙着抵抗入侵的病原菌，而让生病的个体也连带筋疲力尽。但随着愈来愈多的科学家投入相关研究，渐渐发现这些“生病行为”，或许是来自宇宙的小礼物：“生病行为”。这或许是天择演化下，个体逐渐发展出来制衡病毒或细菌感染的一招大秘技。
但如果“生病行为”真能提高个体在遭逢发炎感染时的存活率，背后的科学根据又是什么呢？在九月中最新的《细胞》期刊上，美国耶鲁大学Ruslan Medzhitov教授实验室，对此提出了一个有趣的解释。Medzhitov教授也是Howard Huge Medical Institute的研究员，是研究先天性免疫反应的重量级实验室，他们决定从生病行为里最常见的食欲不振来开始着手。
如果说，因为生病而导致的食欲不振，能够促进个体在感染中存活下来，那追根究底，关键问题或许可说成：当个体受到病原菌感染而引起体内发炎反应时，断食(fasting)状态会影响到个体抵抗外侮的谋策吗？
生物个体对抗病原菌入侵的防御策略，可以分成两大系统。其一，是抵抗系的杀之无赦派(disease resistance)。借由诱发免疫反应，而将入侵的病原菌彻底清除干净。其二，是逆来顺受风格的耐受派(disease tolerance)。借由改变个体本身的生理状态，让个体能够在感染过程中，对感染所造成的潜在伤害有较高的耐受性与适应力。增加个体耐受性的其中一个策略，就是调控个体在感染时的代谢功能。因为生病所引起的食欲不振，会不会也是从影响个体对感染发炎的耐受力，进而增进个体的复原力与存活率呢？
Medzhitov实验室于是利用实验小鼠来进行实验，并同时研究了病毒感染与细菌感染的状况。他们利用李斯特菌来模拟细菌感染，或利用流行感冒病毒来模拟病毒感染。不论是细菌、还是病毒感染，生病的小鼠都出现食欲低落的症状。但让研究人员出乎意料的是，当他们强制喂食小鼠每天两次，一次一大卡热量时(大约是健康老鼠每天进食热量的五分之一)，却在病毒与细菌感染的实验老鼠上，造成天堂与地狱般的不同结果。受到流行感冒病毒感染的实验小鼠，额外提供的热量显着增进了小鼠的存活率;但在细菌感染的实验里，却让小鼠致死率达百分之百。
研究人员更仔细的设计了实验之后，发现最关键的营养成分是葡萄糖。如果在受到病毒、或细菌感染的小鼠身上，注射相当于每日所需热量2%的葡萄糖液，也能够得到一模一样的结果：额外的葡萄糖液可以帮助小鼠从病毒感染中存活下来，却让细菌感染中的小鼠无一幸免。再者，如果在细菌感染组，同时抑制小鼠体内的糖解作用，就能够大幅增进存活率。
在分析实验中老鼠的各项免疫反应与相关生理数据之后，发现各组老鼠所诱发的免疫反应都旗鼓相当，甚至各组实验老鼠体内的细菌、或是病毒量也都差不多。可见，额外摄取的热量或葡萄糖，之所以能够对老鼠存活率有如此戏剧化的影响，是借由调节其防御策略中的“增进耐受力”，而非直接影响免疫系统的杀戮能力，也不是透过影响病原菌的致病力。
那这背后的机转又是什么呢？
Medzhitov实验室发现，这是因为个体对抗细菌，与抵抗病毒感染所引起的发炎反应，有不同的代谢需求。在病毒所引起的全身性感染中，额外的葡萄糖可以帮助细胞从抗病毒免疫反应中存活下来，避免诱发因为内质网压力(ER stress)而引起的细胞凋亡机制。而葡萄糖这关键的一步，推测是透过脑内神经元而达成，能够确保中枢自律神经系统不至于失调。如果抑制被病毒感染的老鼠利用葡萄糖，老鼠就会出现体温、心跳、与呼吸都下降失调的症状，进而增加其致死率。
但在细菌感染中，葡萄糖在故事里的角色就有一百八十度的大转弯了。在细菌感染中，葡萄糖会抑制生酮作用(ketogenesis)，使得细胞对活性氧自由基(reactive oxygen species)所引起的大脑伤害耐受性降低，使得致死率大幅提高。所以，在全身性细菌感染的小鼠身上，如果给予额外的葡萄糖，实验小鼠发生抽搐与神经细胞凋亡的比率都显着增加;而这病征也可以透过抑制葡萄糖糖解作用来缓解。
Medzhitov实验室的研究一发表，就是茶水间大家频繁谈论的热门话题之一。而在小鼠身上的发现，是不是也能够扩及到跟人类有关的感染上呢？我想，很多实验室都跃跃欲试吧！
原始论文：Wang A， Huen SC， Luan HH， Yu S， Zhang C， Gallezot JD， Booth CJ， Medzhitov R. Opposing Effects of Fasting Metabolism on Tissue Tolerance in Bacterial and Viral Inflammation. Cell. 2016 Sep 8;166(6):1512-1525.e12. doi: 10.1016/j.cell.2016.07.026.