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史海钩沉：伟大的噬菌体疗法

坐落在美国康涅狄格州东莱姆市的道奇泊，是一个看上去很普通的湖。湖里有蓝腮太阳鱼和灰西鲱，也有水蚤、藻类和细菌。病毒，自然也是有的，大多会感染湖里的细菌。就在这些病毒当中，有被称为OMKO1的那么一株，走进了一个男人的胸部，也在世界医疗史中留下了自己的地位。

今年的早些时候，一亿个OMKO1在这个男人的胸部里，救了他一命。

我最近和这个男人，阿里·柯达道斯博士，见面了。他在距离道奇泊西边40英里的纽黑文市里工作，是一名眼科医生。我坐在候诊室，看着他正在和秘书填写一些表格，蓬乱的头发几乎白得堪比身上的白大褂。我们走向他的办公室时，柯达道斯显得缓慢而又谨慎。他坦言：“我随时都可能倒下。”

已经80岁高龄，过去4年里面还经历了一次致命性的细菌感染，任谁都会小心谨慎起来。总的来说，老柯看起来很健康，起码能和我聊上两个小时。我们聊到了OMKO1、他的病痛、从事多年的角膜移植和对新手医生的训练。

在我们的对话之间，他有时会小心地从椅子上站起来，把我带到走廊里，介绍那些挂在墙上的褪色照片。照片里记载着他在霍普金斯和耶鲁的工作，也有他在自己的故乡，伊朗城市设拉子建立的一家眼科医院。

然而在2012年，这一切都突然停滞不前。“那是一个周六，我正在慢跑，跑到最后，感受到了十分轻微的呼吸短促。鉴于家里两个兄弟都有过心脏病，我决定去检查一下。”

柯达道斯最后进行了冠状动脉旁路手术，主动脉上打了一块塑料补丁，整个手术很顺利。回到家，术后仅仅在48小时，他就发起了高烧，马上被送回了医院。医生打开胸腔，发现细菌感染了他的胸部，胸骨已经找不到了，胸腔里还充满了血液和脓汁。

手术台旁的纳拉杨看到胸腔里的惨状，马上明白了是怎么一回事：柯达道斯的主动脉上有一块发霉似的绿斑，肯定是铜绿假单胞菌的惹的祸。

肺部感染假单胞菌的扫描电镜照片。爱好猎奇的同学可以搜索"pseudomonas infection"，祝用餐愉快

在治疗细菌感染之前，医生们的当务之急是要保住柯达道斯的性命。“他可以说是病入膏肓，整个心脏都已经在手术台上爆开了。”纳拉杨和同事用一片肺组织把心脏补好，抽干洗净整个胸腔，从腹部取了一张布满脂肪的膜把心脏保护起来，最后把胸骨消失后留下的空隙缝合起来。他们甚至不确定这样子的柯达道斯究竟能不能活下去。

回想起当时的情景，柯达道斯说他身处一片绝对的黑暗之中。“一根细线，将我与永恒相连。”

他觉得自己当时面临着一个选择。“你想要回去吗？生存还是毁灭？我想到了孩子，也想到了妻子。他们眼中含着泪水地看着我。”他最终拒绝了狗带，“我怎么能丢下他们呢？”

生不如死

柯达道斯在手术中活下来了，现在纳拉杨和其他医生就要和那场几乎杀死他的感染继续搏斗了。铜绿假单胞菌对健康人是无害的，对免疫力不好的人群则是致命的。例如囊性纤维化病人就可能会在肺部感染这种细菌，引起致命性的肺炎。而柯达道斯可能就是因为第一次手术中植入的塑料补丁上沾有一点点的细菌，而产生了感染。

医生们开出了大量的抗生素来治疗感染。但是细菌(不出意外)显示出了抗药性，无法被抗生素杀死。同时，柯达道斯的身体为了应对胸腔内的细菌感染，在他的胸部溶出了一个瘘管，也就是在胸部表面出现了一个通往胸腔的空洞。细菌自然也感染了这根瘘管。

在医院里接受了三个月的抗生素治疗，柯达道斯终于可以回家了。他仍然患有严重的细菌感染，需要在胸部留着一个静脉输液港，每天要注射三次大剂量的抗生素来控制病情。

然而细菌是很顽强的，时不时就会干翻抗生素，引起败血症。回到医院，医生们却不肯再给他进行手术了。如果他们取出那块带有细菌的塑料补丁，或者把瘘管缝合起来，可能就会将细菌散布到更多的身体部位。

“他们当时都不敢碰我，我不怪他们。”

抗药性的细菌，会用细胞表面的分子泵将抗生素排出体外

柯达道斯陷入了生与死的两难境地：“胸前插着一根管子，每八个小时要注射8克抗生素，这样子活下来根本没有意义，那不是‘生活’。”

就在此时，一个年轻科学家，本杰明·陈，突然拜访纳拉杨，表示自己有一个对付感染的实验性新手段：可能病毒能杀死那些具有抗药性的细菌呢？

小陈当然不是第一个有这种想法的人。能够感染细菌的病毒，我们称之为噬菌体，早在一个世纪之前就被人类所发现了。它们会偷偷钻进细菌的细胞里，利用细菌的生化系统来克隆出很多自己。在克隆完成之后，很多种类的噬菌体会使宿主细菌破裂，从而杀死细菌。噬菌体的发现者之一，加拿大医生德赫雷尔在当时就马上意识到，这些小病毒可以用来治疗细菌感染。

德赫雷尔的想法，成为了在二十世纪二十年代流行一时的噬菌体疗法。在当时的欧洲和北美，你可以在柜台上买到掺有噬菌体，用于治疗皮肤感染的粉剂。他把他的噬菌体带到了世界各国，包括埃及和印度，用于解决当地爆发的霍乱和其他疾病。

但是随着抗生素的诞生，噬菌体疗法就成为了随风飘荡的传说，在大多数国家中消失了。医生对抗生素更有信心，因为它们只是简单的化合物，可以进行精确的测试。反观噬菌体：神秘莫测，游离于生与死之间，尚未被人类所了解。尽管人人都知道这种病毒疗法能治疗细菌感染，但是支持者们仍然没能证明它的安全性和有效性。

然而在苏联，噬菌体疗法依然流行。二战时期，斯大林的红军士兵会用病毒来处理伤口。共产主义陨落之后，一些前苏联专家把噬菌体疗法带到了西方国家。这一次，人们对它给予了更多的关注，因为几十年以来的抗生素应用已经使细菌进化出了抗药性。

话是这么说，但是仍然只有区区之众投入了噬菌体疗法的研究，进展十分缓慢。怀疑论者更提出了许多问题：这种疗法能在病人数量很多的情况下起作用吗？细菌有可能也进化出对噬菌体的抗性吗？医生在病人身上使用噬菌体疗法，会促进这种抗性的进化吗？

“这是个死循环。”

耶鲁的病毒学家，保罗·特纳，花费了二十多年来研究这些小病毒。近些年来，他一直在尝试着把自己的毕生所学应用在噬菌体疗法上。2013年，本杰明·陈来到他的麾下，负责领导噬菌体疗法的研究项目。他的第一个任务就是要找到适合用于治疗感染的病毒。

陈的噬菌体，会以细菌的抗生素泵为位点，将自身的基因注射进去

艺高人胆大

想找噬菌体，那简直太容易了。你知道地球妈妈身上一共有多少吗？10，000，000，000，000，000，000，000，000，000，000个。

但不是所有噬菌体都能用来治病。陈想要的，是能对付机会性感染的品种，同时还应该可以和抗生素共同作用。

铜绿假单胞菌之所以不会被抗生素杀死，是靠细胞表面的分子泵，在细胞内的抗生素起作用之前就把它们泵到细胞外。特纳和小陈就想：有没有那么一种噬菌体，以这些抗生素泵为降落点，然后将自己的基因射进细菌里？

要是真有这么一种病毒，它应该可以杀死一场感染中的大部分细菌。但是细菌也是要生存的，而活下来的唯一办法就是突变出没有抗生素泵的后代。没有抗生素泵，噬菌体没有落脚点，自然就不会被它们杀死了。但是没有了抗生素泵的细菌，就可以被抗生素杀死了。所以说，噬菌体疗法配合抗生素治疗，是可能将一场感染的所有细菌都消灭殆尽的。

陈开始寻找这种想象中的病毒，土壤、阴沟、堆肥都被他翻了个遍，找到的样品都要用正常和没有抗生素泵的假铜绿单胞菌来检验。找到的噬菌体越来越多，但没有一个是符合要求的。

然后，他抓起几个月前在道奇泊的采集的水样，里面自然也有一些噬菌体。“就在半夜的某个时刻，我随便试了一下，成了。”这种噬菌体和陈预想的一样，通过细菌表面的抗生素泵来攻击细菌。

陈和特纳开始在实验室里研究这种病毒，但是他们更想知道在人类身上的效果。FDA不允许医生把噬菌体疗法当作常规治疗手段，但是有可能在抗生素无效的病人身上开绿灯吗？

纳拉杨和陈说：“你知道吗，我这里正好有个适合你的病人。”

噬菌体杀死了大部分的细菌。细菌为了抵御噬菌体，细胞表面不再有抗生素泵。

陈把OMKO1接种在从柯达道斯身体里取出的假铜绿单胞菌上，大部分的细菌果然死去了。他检查了剩下的细菌，发现它们改变了自身表面的分子泵，所以才没有被噬菌体杀死。最后的抗生素把剩下的细菌都杀死了，说明这种噬菌体有可能可以彻底治愈柯达道斯的感染。

纳拉杨设计了一份详细的治疗计划，提交到了FDA等待通过。与此同时，陈不断地用取自柯达道斯的细菌做实验，挑选出那些能以最快速度杀死细菌并繁殖下一代的噬菌体。分离纯化出这么一批病毒之后，还要拿到第三方的实验室去检验是否存在污染物。

终于，在2016年一月，陈带着OMKO1和头孢他啶，来到了纽黑文医院。

他的心里自然是紧张的。尽管可能的安全准备已经都做了，但风险依然存在。病毒可能还没来得及找到要杀死的细菌就被冲走了，或者一次杀死太多细菌导致柯达道斯产生休克。

“我记得很清楚，他们带着一辆装满急救仪器的红色手推车。我心想：‘噢，伙计，这次可输不起啊。’”

纳拉杨把针头刺进柯达道斯的胸腔，慢慢地向里推进。直到针头碰到主动脉时，医生们才发现血管壁长出了很厚的伤痕。搜寻了几个小时，他们都没有发现可以注射病毒的部位。“那可真是压力山大。”

纳拉杨只好实行B计划：把噬菌体和抗生素放进胸部的瘘口处。运气足够好的话，噬菌体会和胸腔里的细菌来一场遭遇战，然后通过某种途径进入主动脉。

治疗过后，柯达道斯回家了，继续他的日常抗生素治疗。他还回到伊朗，看望自己的亲戚。在噬菌体治疗五周之后，胸部的一根骨头刺穿了他的瘘管，引起严重的出血。当地的医生给他进行了手术。

“没有其它的选择——他在两分钟之内就会死去。”

他们再一次打开柯达道斯的胸腔，更换了主动脉上的塑料补丁。但令人惊奇的是，他的胸腔里完全找不到假铜绿单胞菌的踪迹。

“身处感染风暴的中央，你却看不到一丁点的细菌。真相只有一个：它们是被谋杀的。”

柯达道斯在夏天出现在纳拉杨的办公室里，摘掉了胸前的输液港，也不再需要抗生素了。他已经从整整四年的细菌感染中完全康复了。“这简直不敢相信，他看着就像人形自走ONE PIECE。”

剩下的细菌就可以用抗生素消灭了。

前路漫漫

这个秋天，纳拉杨和同事们在一场医学会议上展示了柯达道斯的故事。现在正准备发表关于OMKO1和这个病例的文章。

他们很高兴可以帮助柯达道斯恢复健康，但不想人们过分关注噬菌体疗法。“我们是发现了一点新东西，但不是说这种方法就一定能拯救世界。其实我个人还不是很确定，还要看到数据再说。”

所幸的是，这种非主流治疗正逐渐向常规治疗手段靠拢。NIH在一月份就批准了一批关于噬菌体疗法的研究。NIH的科学家也将会在老鼠身上进行OMKO1的动物实验，结果会在明年夏天公布。实验效果理想的话，就可能会进行一次小范围的临床测试。有可能会在囊性纤维化病人身上进行测试，看看OMKO1能不能对付难缠的肺部假单胞菌感染。

对于柯达道斯个人而言，他对这些病毒是心存感激的，它们给他带回了真正的生活。“拒绝了狗带，我一点也不后悔。”