封神榜里面的角色是怎么来的？——谈人类先天性缺损

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一张平板单调的白纸，可以做什么？

这个问题，和“一个单一的细胞可以做什么”，似乎有点异曲同工之妙。细胞如何成为个体，实是发育生物学的大哉问;实验室中的老鼠、果蝇，多有为此壮烈牺牲的。而在我们对基因及发育的机制渐趋了解时，自然更引人好奇的便是---- 当这些故事发生在“人类”身上，又会是什么情形呢？

●神话怪物与人间悲剧

身为妇产科医生，谢丰舟教授对于发生过程出现异常的孩子，自然比大多数人都熟悉。然而那些先天性缺陷的婴儿，只是发育的“结果”，让我们以一管窥天罢了。人与模式生物到底仍受差别待遇，想以实验验证恐怕会被伦理委员会叮得满头包。反过来讲，这些上天的失误所造就的新生儿们，即使不代表整个发生过程，却或多或少能提供一些线索。

流传千年的神话故事，即使来自不同的地域、文化，“独眼巨人”这类型的怪物却不时现身。仔细一瞧，跟第十三对染色体异常的胎儿还有几分类似。神话故事中屡受青睐的怪异形象，或许不只是偶然。在一万名人类的新生儿中，有三十名可能出现主要的先天性缺损，其中又以脑神经系统的缺损最为常见，心血管系统次之。

统计数字总是死板的，不比年轻时的谢教授曾多次在产房听到的哭嚎声，那样惊天动地。怀胎十月后，发现自己的孩子有严重的缺陷，让多少新手父母措手不及，泪洒当场。这样的悲剧是否可能阻止？在产前检查不普及的年代，羊膜穿刺、超音波，都得靠着医师在执业之虞自己摸索。1984年，优生保健法的通过，给了有志于此的妇产科医师一个平台，探索此一领域。由染色体缺损到基因的缺损，产前诊断的范围随着研究的发展，演更趋广泛。

●Humble beginnings

然而，由基因、染色体上的信息，如何诞出活生生的个体？探讨型态生成 (morphogenesis)与器官形成(organogenesis)的发育生物学，正是讨论遗传讯息及外在环境因子影响下，由细胞而结构、由结构而产生功能的过程。胚胎形成之初，像汉堡的两片面包一样，是个双层的结构;而后夹入一片“汉堡肉”，外、中、内胚层的基本分野于焉形成。其中的中胚层便是各种器官的初始样貌，经过折叠、捲曲，这些原始的细胞开始在新的位置上产生功能。

发育的过程的初期，细胞形成一张纸般的平面;而后两侧向内扭曲出一根“管子”，离平面而去。而看上去复杂的器官，例如心脏、脑部，也都是由这根管子经由膨胀、捲曲(looping)而成。另一个重要机制便是分支(branching)，由主干再旁生出枝节;肺部的结构即由此长成。藉着这种种机制，平面的细胞层得以化为立体。

以脑部发育为例，由神经管发育而成的中枢神经系统，在不同部位出错便会展现出不同的畸形---- 神经管前端变异的无脑儿，或是嵴膨出的孩子。心脏则是由两条管子开始，经过扭转形成最后的器官。传奇故事中，被刺中左胸而不死的人，或许是在“扭转”阶段出了变异，使心脏转位到右边的结果！

孕期的前三个月(受孕起十周，或最后一次月经起十二周)，是大部分器官发育的关键时期，也是容易产生畸形或变异的危险时期。以第十周的硬颚(hard palate)左右愈合为界，标示着器官发育关键时期的完成;此时期结束后，器官初具型态，只剩下大小尚在变化。但“输在起跑点”却也未必无法咸鱼翻身;最早的二周，因为细胞的分化尚未完全，出现变异反而有机会修补。

●上天亦有失手时

只是，理当遵循精密规律的发育过程，为何会出错呢？事实上，复杂阶段的每一环，都可能造就最终的遗憾：细胞增生阶段的基因异常(5%)、染色体异常(6%)，乃至器官形成阶段特别容易受到环境因素(7%)及其他多因素影响(25%)。然而最大宗的变异原因，却仍然未知(65%)，也许上帝也会打瞌睡吧！

环境因素中，恶名昭彰者首推酒精，医生耳提面命孕妇不能喝酒，自有其道理。使用药物也不得不慎;轰动一时的孕吐药Thalidomide，造成了诸多海豹肢宝宝的悲剧;却因其血管生成的抑制作用，转而成为抗癌药物，又再度成功“洗白”。环境的污染物以及病毒感染，也都可能影响到胎儿的正常发育，近期年轻女性戒慎恐惧的兹卡病毒便是一例。

遗传疾病中，染色体异常和基因异常占了大宗。体染色体或性染色体的数目异常，可能出现唐氏症或性别特征无法健全发展的特纳症候群(45， X)。染色体结构的异常，可能有复制、缺失、转位、倒转等机制，著名的猫啼症候群(第五号染色体缺失)或小胖威利症(第四号染色体缺失)即是由此而生。可惜现今对于大部份染色体疾病，都是仅知道现象的产生，背后之分子机制仍是谜团。

若说到单一基因的突变，不可忽略了常见的海洋性贫血---- 血色素分为甲链及乙链，其相对应基因出现变异，则分别成为甲型与乙型海洋性贫血。近年来，透过全面的筛检，重症的海洋性贫血几已在台湾绝迹。其他举凡血友病、结节硬化症、多囊性肾病，都与单一基因变异脱不了干系。甚至知名影星安洁莉纳裘莉，便是由于带有高机率导致乳癌的BRCA1基因突变，才索性预防性切除了双乳。

随着单一基因变异疾病的发现，遗传谘询的地位也随之步步高升。家族树(pedigree)便能提供蛛丝马迹，揪出家族中特定模式的遗传疾病。自体显性、自体隐性、x染色体链锁显性、x染色体链锁隐性、粒线体遗传变异，都有线索可循。有些突变显而易见，但如脑中窦状血管瘤的产生，却是由自体隐性遗传所埋在体内的未爆弹。为数不少的遗传性听障，则与粒线体遗传大有关联。

多基因遗传则操纵了常态分佈的各种性状，例如身高或肤色。而事实上，疾病的易感度(susceptibility)也是常态分佈的---- 常见的糖尿病，或饱受社会误解的思觉失调症，皆不出此范畴。

●预知命运的产前诊断

多样的遗传疾病让许多准父母们闻之色变，而产前检查则给了我们减少“惊吓”的机会。好的筛检工具，例如超音波的使用，辅以良好的测量以及常模、标准的建立，让人类面对新生命的产生不再听天由命。除了用“看”的超音波，较为侵入性的方式取得胎儿部分组织，例如羊膜穿刺、绒毛膜穿刺，甚至在二十二周左右，在超音波辅助下直接替胎儿抽血，现今的医学技术下都是可行的。

对于大多数高龄孕妇而言，几乎人人都是战战兢兢的接受羊膜穿刺;然而大多数的唐氏症宝宝却是由年龄层较低、未进行检查的孕妇所产下。侵入性较低的母血唐氏症筛检因此受到瞩目，藉由分析甲型胎儿蛋白(AFP)、绒毛膜性腺激素(ϐ-hCG)、雌三醇(uE3)在血中含量计算出生出唐氏症孩童的机率，再针对高危险群进一步检查。此方法可以成功减少70%以上的唐氏症活产率;辅以超音波观看胎儿后颈透明带厚度，唐氏症活产率更下降到90%以下。现今，更可以由母血中分离出胎儿的DNA，进行精准度更高的筛检。

自然，随着医学发展，减少先天性缺损的新生儿也有不少方法，每一个环节均有无限可能。而妇产科医师所做的，并非只是“过滤”掉可能有缺陷的胎儿，更延伸到先天性疾病治疗与支持系统的建立，甚至胎儿权的思考。

一层细胞，可能成长为千变万化的个体，正是看似自然却深奥的发育生物学，也是这些与新生命息息相关的医学之基础。正如一张纸，经过折叠可以变成具有功能的纸飞机;那些繁复难解之初，也都是这样简单地令人惊叹。