人类有可能扮演上帝吗？乔治．丘奇的基因科学之梦（中）

猝睡症

在研究路上，丘奇认识了哈佛分子生物学者吴昭婷（Chao-ting Wu）博士。吴十分欣赏他不受拘束的工作态度与创意，也支持他疯狂的想法，两人坠入爱河，在一九九○年结婚。他们在数年后生了个女儿，女儿的睡眠模式和父亲同样不寻常。吴提议父女都去做检查，结果丘奇和女儿都被诊断出猝睡症（narcolepsy）。丘奇意识到自己若接受标准治疗就会失去清醒梦状态，于是他决定接受嗜睡症状，继续照常生活。他不再开车，但也学了一些保持清醒的方法，例如站立或在双脚之间转移重心。

尽管与众不同，丘奇仍在家人帮助下活出精采的人生，他深受家人启发，开始大力支持其他人的想法。到了二○○○年代初期，他门下已有背景各异的学生，发表论文数也多达数百，其中许多篇奠定了现今合成生物学的基础。二○○四年一篇论文提出平价 DNA 合成方法，并示范了将一条条 DNA 印在微型晶片上的技巧。二○○九年一篇重大的研究论文中，丘奇提出能同时分析数百万份基因体序列的新科技。那之后，丘奇想到了加速基因建造与拼组过程的方法：他想将生物演化应用在实验室里。还记得先前介绍的青蒿素吗?在研究青蒿素合成方法的过程中，研究团队费了约二千五百万美元与约一百五十人一年份的辛劳——而当时的任务仅是稍微调整数十段基因，和合成一整只生物相比差得太远了。丘奇认为不必从零编写一份完美的 DNA 密码，而是能让机器从设计草图开始自动发展出多种变化，之后再挑选出最成功的几个版本。

合成生物学

他和实验室一小群人还真制造出这么一台机器，它是机械手臂、烧瓶、管线与侦测器组成的四不像，全都由电脑操作。他们的第一场实验是稍微改变一株大肠桿菌，让它生产更多茄红素（lycopene）——让番茄呈红色的类胡萝卜素。机器做出了一百五十亿个新菌株，每一株的遗传密码都经过调整，有些菌株能生产比原菌株多达四倍的茄红素。丘奇将这种方法称为“多路自动化基因体工程”（multiplex automated genome engineering，MAGE），这可以算是生物演化，只不过是加强版演化。他还想到几种实际应用方法，例如创造各不相同的人类细胞株做研究使用——有了这种方法，科学家就能瞭解突变造成疾病的机制等等，有机会大幅改变我们医学与医疗发展。我们或许可以设计出对病毒有抗性的干细胞，将它们用于细胞疗法，或者也可以设计并培养对疾病有抗性的新器官。我们理论上还能调整基因体之后用体外受精技术让受精卵在母体子宫着床，最后生下对病毒有抵抗力的婴儿。

我们理论上能调整基因体之后用体外受精技术让受精卵在母体子宫着床，最后生下对病毒有抵抗力的婴儿。图/giphy

但是说到底，丘奇最重大的贡献可能是在二○一二年发现轻易改变 DNA 序列、修改基因功能的方法，进而奠定 CRISPR 技术的基础。CRISPR 是基因编辑的科技基石，全称为“常间回文重复序列丛集”（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR），这是基因体当中特定一种重复的 DNA 序列，序列无论是正读或反读都一样。广泛而言，这是一种有广泛用途的技术，可用以改正基因缺陷，还可用以创造生命力较顽强的植物或消灭病原体。

丘奇和从前的博士后学生——哈佛博德研究所（Broad Institute）的张锋（Feng Zhang）——合力在《科学》期刊发表数篇论文，提出了用 CRISPR 技术引导细菌酶 Cas9 精准剪切人类细胞 DNA 的方法。他们以微生物学者伊纽曼.夏彭蒂耶（Emmanuelle Charpentier）与生物化学学者珍妮佛.道纳（Jennifer Doudna）早先的发现为基础;夏彭蒂耶、道纳两人当时分别在瑞典优密欧微生物研究中心（Umeå Centre for Microbial Research）与加州大学柏克莱分校做研究，她们发明了用 CRISPR 关联蛋白质（CRISPR associated proteins）这种酶有效剪贴 DNA 的方法。她们的 CRISPR 系统在二○一○年代引起了一波淘金狂潮，致使两人在二○二○年获得诺贝尔化学奖，成为有史以来第一个赢得诺贝尔科学奖项的全女性团队。丘奇虽也有贡献却未得奖，但他不以为忤，反而对记者表示“我觉得这个选择非常棒……那是关键的新发现”，并接着夸赞夏彭蒂耶与道纳优秀的工作成果。

过去二十年来，丘奇平均每年合作成立一家新公司，主要是为了帮助自己门下最有潜力的博士后研究员离开实验室、正式出社会。他另外申请了六十份专利、辅导了新一代基因工程师，协助新世代研究者塑造明日世界。到了二○○○年代中期，他萌生了重新发明塑胶杯的想法，只不过这次不用石化材料。简单而言，丘奇团队将微生物的遗传讯息再程序化，让微生物吃下糖之后生产聚羟基丁酸酯（polyhydroxybutyrate），这种强韧且可生物分解的材料能用以短时间容纳液体，对摊贩而言再适合不过。团队在二○○九年甘迺迪表演艺术中心（Kennedy Center）一场演出的中场休息时间首次推出新产品，杯子上贴着得意洋洋的宣言：“百分之百植物制成的塑胶。”

以植物为原料制成的可口可乐宝特瓶。图/读新闻学英文

丘奇另外和一小支科学家团队提出了脑科学计划（BRAIN Initiative），结合国家科学基金会、国防高等研究计划署等公私部门的力量，试图解析大脑的运作原理。他在二○○五年推出个人基因体计划（Personal Genome Project），用以交流基因体、健康与遗传特征等公众数据。为了推动计划，丘奇与科学界许多著名人物公开了自己的基因体数据，希望能促使人们自由分享数据，以便让科学家研究人类的基因与遗传特征，并且开启关于个人遗传密码透明度与隐私的讨论。公开自身基因体数据的人包括受过太空人训练的投资者与慈善家艾丝特.戴森（Esther Dyson）、哈佛医学院的科技主任约翰.哈拉姆卡（John Halamka）、客制化医疗保健公司赛欧纳（Sciona）的创办人罗莎琳.吉尔（Rosalynn Gill）、知名心理学者与作家史迪芬.平克（Steven Pinker），而丘奇本人当然也参与其中。十组基因体并不算太多，而数据本身虽然没有署名，这十位著名人物的身份还是对大众公开了，所以不可能完全保证他们的隐私。他们愿意提供资料，完全是多亏了丘奇的请托。

复活

读到此处，你想必看得出丘奇是聪慧且愿意挑战自己与他人的思想家、启发人心的导师，也许还有一口气接下太多计划的毛病。换言之，他就是那种会去研究如何让绝种动物复活的研究者——而他特别想复活的动物，正是四千年前在更新世（Pleistocene）绝迹的长毛象。

四千年以前，长毛象已经在地球极北存活数千年。你可以将它们想象为大象的近亲，只不过身上长着粗糙的毛发与多层脂肪以便抵抗冰河时期的严寒，还有可用以觅食的长象牙。（过了很久很久以后，创作者从它们身上得到灵感，创造了《星际大战》〔Star Wars〕中的虚构生物“班萨”〔bantha〕。）我们不清楚长毛象灭绝的确切原因，不过研究者认为是人类狩猎与气温变化减少了长毛象族群数目与食物来源。

长毛象算是“关键物种”（keystone species），生态系统里其他物种在许多方面都仰赖它们的存在，才得以稳定生存。长毛象成群行动、找寻可食用的枯草时会将树木撞倒，也会将雪层压实，保持永冻土层的稳定。一旦长毛象与其他大型草食动物不再吃枯草也不再将雪地压实，生态系统就发生了变化：表面的雪层融得快了些，以致永冻土遭受阳光直射，开始以惊人的速率融化并将温室气体释放到大气中，造就了恶性循环。气温升高导致冰雪加速消融，释放出更多温室气体，使得气温继续提升，就这么不断循环下去。若能使长毛象起死回生，野放到加拿大与俄罗斯，那或许有机会修复失衡的生态系统，而且——老实说吧——如果能用这种方式抵抗气候变迁造成的生存危机，那不是超级新奇、超级酷吗?

长毛象模型。图/wikimedia

丘奇花了不少心思考虑去灭绝（de-extinction）的执行方法，不过第一个做这种尝试的人并不是他。全世界第一只哺乳类复制动物——桃莉羊（Dolly the sheep）——诞生于一九九六年，它之所以能被复制出来是多亏了一种称为“核转置”（nuclear transfer）的技术，而这种技术开启了让灭绝生物起死回生的大门。核转置的主旨在于将一颗完整细胞的细胞核小心翼翼地抽取出来，置入同物种或近亲物种的卵子，余下步骤则近似制作试管婴儿的方法：杂交卵子置入动物子宫后着床，若一切顺利，孕母将会在孕期结束时产下健康的杂交动物。在二○○○年，世上最后一头庇里牛斯山羊（一种野生的山羊）死了，不过人们用液态氮将那最后一头山羊的细胞保存下来，后来到了二○○三年，研究者成功用核转置方法复制出一头小羊——可惜它出生后只活了短短几分钟。核转置技术虽能用以复制动物，但也有其限制，只有保有完整且具功能性之基因体的动物才有机会被复制出来——举例而言，研究者必须要有冷冻保存得异常完好的动物尸体，而北极圈内恰巧有好几只保存完好的长毛象尸体。然而即使在尸体存在且保存完好的情况下，让灭绝物种起死回生的研究也不一定能成功，复制出来的动物也许无法存活。这种动物早已在数千年前绝迹，它的基因体想必无法适应今日的地球环境。

因此，丘奇想到了另一种解决办法：他想反其道而行，以近亲物种完整、健康的细胞为起点，再加入灭绝物种留存下来的基因片段，一步步倒推回去。我们以旅鸽（passenger pigeon）为例，这种鸽子一度遍布全美，数以百万计的鸽群从天上飞过时，甚至能遮蔽白昼阳光，但它们却在一九一四年绝迹了。我们能使用目前仍存活的近亲物种——野鸽（rock pigeon）——的干细胞，让旅鸽重回地球。我们可以将旅鸽的部分基因置入野鸽干细胞，接着转形（transform）到精子细胞，再注入卵子细胞后发育成受精卵，最后生出带有旅鸽特征的野鸽。

这类想法深深吸引了创办《全球概览》（Whole Earth Catalog）期刊与尖端线上服务“The WELL”的科技界传说级人物史都华.布兰特（Stewart Brand），以及生技业经理（也是布兰特之妻）莱恩.菲兰（Ryan Phelan）。布兰特、菲兰与丘奇联手推出了去灭绝关键物种的新计划，其中包括旅鸽与长毛象——确切而言，是有点长毛的长毛象，毕竟他们制作出的不会是真正的长毛象，而是和长毛象现存亲缘关系最近的物种——亚洲象——干细胞基因剪接（splicing）后诞生的生物。