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不抽烟也会得肺癌？PM2.5如何“叫醒”沉睡的癌细胞？

根据 2023 年 11 月卫福部发布的最新统计数字，肺癌一年的新增病人数已经超越大肠直肠癌，成为每年癌症发生人数之最。

可怕的是，肺癌在癌症之中有三个之最：死亡率最高、发现时已经是晚期的比例最高、医药费也最高。现在再加上发生人数最高，堪称从癌症四冠王。

你说肺癌是抽烟的人的事?错!台湾抽烟人口比例在全球排名 30，比日本、韩国、中国和多数欧洲国家都还低!显然抽烟并不是肺癌的唯一主因!那难道是二手烟?还是空污惹的祸?还是台湾人的基因天生脆弱?我们到底要怎么做才能远离肺癌?

肺癌特别在哪?癌症和基因有关吗?

肺癌人数的增加，其实与 2022 年 7 月开始推动肺癌筛检的政策有关。

随着筛检量的上升，近年内肺癌的确诊人数预期还会再往上。

原来是因为筛检量啊，那就不用担心了。但换个角度想，这才是肺癌最可怕的地方，它可能已经存在在很多人身体里，而我们却没能发现它。肺癌早期几乎没有症状，高达 50% 的患者发现时已经是第 4 期。届时不只肺部遍布肿瘤，癌细胞可能还转移到大脑、骨头等器官，让治疗变得加倍困难。

对付肺癌，最关键点是愈早发现愈好。按照国健署统计，如果第 1 期就发现，5 年存活率可达九成以上，第 2 期发现降为六成，第 3 期存活率大约三成，一旦到第 4 期，仅仅剩下一成。

当然，最好的方法，就是做好预防，打从一开始就不让癌细胞诞生。

那么我们就要先了解问题到底是出在环境，还是你、我身体中的基因? 过去关于肺癌的遗传研究，多半以欧美国家为主，套用到我们身上总有些牛头不对马嘴。幸好，我这里一份以中国台湾人为主角的大规模研究报告，将为我们揭露答案。

这份研究是由中央研究院团队主导，结合中国台湾大学、台北医学大学、台中荣总等单位的研究，还登上生物领域顶尖期刊《Cell》2020 年 7 月的封面故事。非常具有权威性，不能不看。

图/PanSci YouTube

同时，这也是全球第一次完整剖析东亚地区肺癌的成因。他们的主题很明确：“为什么不吸烟也会得肺癌?”

在西方，肺癌病人里面只有 20% 左右的人不吸烟。但是在中国台湾，却有超过一半的肺癌病人都不抽烟，显示有其他致癌要素潜伏在基因里作怪。另外，台湾肺癌病人的男女比例和西方人也大不同，台湾女性通常更容易罹患肺癌。 为了瞭解肺癌，研究团队取得肺癌病人的肿瘤和正常组织，解读 DNA 序列和蛋白质表现量，最后鉴定出 5 种和西方人明显不同的变异特征。

其中最受关注的，是一种 APOBEC 变异，因为它有可能是台湾女性为什么容易罹患肺癌的关键。

这种变异特征属于内生性的，也就是人体机制自然产生的 bug。

APOBEC 不是指单一基因，它是细胞内负责编辑 mRNA 的一组酵素，包含 11 个成员。主要功用是把胞嘧啶核苷酸（C）转变尿嘧啶核苷酸（U）。简单来说，APOBEC 原本是细胞正常活动的一环。但因为它有改写核酸序列的能力，在 DNA 修复过程同时活跃时，就很有可能出事。这就像是一个创意丰富的奶奶，看到破损的古画，就在没和别人讨论的情况下上去东凑西补，用自己的方式重新修复了这件艺术。一个与原本不同的突变细胞可能就这样产生了。

APOBEC 变异在台湾女性病人身上特别明显，举例来说，60 岁以下没有吸烟的女性患者，就有高达四分之三有这种变异特征。研究团队认为，APOBEC 出错造成的基因变异可能是导致女性肺癌的关键。 除了内生性变异，另外一个容易导致肺癌发生的，就是周遭环境中的致癌物。

致癌物有哪些?

研究团队总结出 5 种肺癌危险物质：烷化剂、辐射线、亚硝胺（Nitrosamine）、多环芳香烃（PAHs），还有硝基多环芳香烃（Nitro-PAHs）。

其中，亚硝胺类化合物主要来自食品添加物和防腐剂，多环芳香烃大多来自抽烟和二手烟，硝基多环芳香烃则是透过汽机车废气和 PM2.5 等毒害肺部。

图/unsplash

他们进一步分析，大略来说，女性在不同年纪，致癌因素也有差异。60 岁以下的女性肺癌病人，APOBEC 特征的影响比较明显;70 岁以上的女性患者，和环境致癌物的相关度比较高。 既然找到致癌原因，我们该如何着手预防呢?你知道肺癌，其实有疫苗可打!?

空气污染和肺癌有关吗?有没有癌症疫苗?

想预防肺癌，有 2 种对策，一种是“打疫苗”，一种是“抗发炎”。

是的，你没听错，英国牛津大学、跟佛朗西斯.克里克研究所，还有伦敦大学学院在 2024 年 3 月下旬公布，他们正在研发一款预防性的肺癌疫苗，就叫 LungVax。它所使用的技术，和过往牛津大学协同阿斯特捷利康药厂制造 COVID-19 AZ 疫苗时的方法相似。

他们已经募到一笔 170 万英镑的经费，预计未来两年资金陆续全数到位，第一批打算先试生产 3000 剂。不过，关于这款肺癌疫苗，目前透露的消息还不多，我们挺健康会持续追踪这方面研究的进展。

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在疫苗出来之前，我们还有第二个对策：抗发炎。发炎和肺癌有什么关系呢?这就要先回到一个问题：为什么空污会提高得肺癌的机率呢?

一个很直观又有力的推测是，空污会导致肺部细胞 DNA 突变，因此而催生出肿瘤。

图/unsplash

但是修但几勒，科学要严谨，不能只看结果。科学史上发生过很多次表象和真实截然不同的事件，空污和肺癌会不会也是这样?

2023 年 4 月《Nature》的一篇封面故事，明确地说：Yes!肺癌真的和我们想的不一样。

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其实早在 1947 年，就有以色列生化学家贝伦布鲁姆（Isaac Berenblum）质疑主流观点，他提出的新假设是：除了 DNA 突变以外，癌细胞还需要其他条件才能坐大。用白话说，就是肺癌是个会两段变身的游戏副本头目，正常细胞先发生变异，接着再由某个条件“扣下扳机”，突变细胞才会壮大成肿瘤。

也就是説，只要拦住任一个阶段，就有机会能防范肺癌。假如这论点正确，全球肺癌防治的方向将会直角转弯。

《Nature》的研究支持这个假说，扭转了过去 70 多年来的看法。在这项里程碑研究中，台湾也是要角。

时间回到 2020 年，《Nature Genetics》上发表了一份针对 20 种致癌物质的研究报告，包括钴、三氯丙烷和异丙苯等，但注意，这研究指出这些致癌物大多没有增加实验鼠的 DNA 变异量。

这个现象实在太违反直觉，过了 3 年，疑团还是悬而未决。直到《Nature》的跨国研究出炉，才解开部分谜底。

英国伦敦佛朗西斯.克利克研究所主导 2023 年的一项研究，他们锁定对象为肺腺癌。肺腺癌是典型“不吸烟的肺癌”，台湾每 4 个肺癌病人就有 3 人是肺腺癌，尤其是女性肺腺癌患者有高达九成不抽烟。 为了抽丝剥茧探明空污和肺癌的关系，研究团队聚焦在肺腺癌患者常发生的表皮生长因子受体基因变异，缩写 EGFR。他们收集英国、加拿大、韩国和台湾四国大约 3 万 3 千名带有 EGFR 突变的病人资料，进行深入分析，并且发现 PM2.5 和肺腺癌发生率有显着关联。研究团队进一步用小鼠做试验，把小鼠分成吸入和未吸入 PM2.5 两组，结果发现吸入组更容易长出恶性肿瘤。

到目前为止都还不算太意外，然而，团队切下肺部细胞、分析 DNA 以后发现，DNA 的突变量居然没有明显增加!但是有另一件事发生了：堆积在肺的 PM2.5 颗粒会吸引免疫细胞从身体各处聚集过来，并分泌一种叫做 IL-1β 的发炎因子，导致肺组织发炎。

这下子有趣了，根据克利克研究所团队的检验结果，估计每 60 万个肺部细胞有 1 个带有 EGFR 突变，这些细胞在发炎环境里会快马加鞭生长。相反的，当他们给小鼠注射抑制 IL-1β 的抗体，肺癌发病率就跟着下降。 《Nature》一篇评论引述美国加州大学旧金山分校分子肿瘤学专家波曼（Allan Balmain）的看法。他总结说，空污致癌的主要机制，可能不是因为空污诱发了新突变，而是持续发炎会刺激原本已带有突变的细胞生长。换句话说，本来在熟睡的坏细胞会被发炎反应“叫醒”。

这会给肺癌防治带来巨大冲击，这样一来，问题就从“用公卫或医疗方法防止 DNA 变异”变成了“如何抑制发炎”。

人体的细胞每天不断分裂，用新细胞替换老旧细胞。但是这就像工厂生产线，良率无法百分百，组装几十万产品难免会做出几件瑕疵品，也就是带有基因突变的细胞。换句话说，从自然界角度来看，DNA 变异是一种自发现象，医疗手段实际上几乎不可能阻止。

但是，降低发炎却是有可能做到的，例如注射抑制 IL-1β 因子的抗体。不过，就公共卫生来说，要给几千万人施打抗发炎因子药物根本不切实际，因为太花钱，而且也可能造成其他的副作用。 波曼在《Nature》评论里建议，透过简易可行的饮食方式来降低体内发炎，或许有机会减少某些癌症的风险。这也就是说，科学家应该重新回来审视，怎样把每天的生活点滴点石成金变成防癌手段。

图/unsplash

这也等于预告了肺癌的下一阶段研究方向，除了内科、外科医疗科技持续精进，寻求预防恶性疾病的最佳饮食要素，也成为聚焦重点。

也想问问你，关于肺癌，你最看好的下一个突破是什么呢?

希望有筛检技术 2.0，不但百发百中，如果连X光都不必照，只要抽血就能顺便验出有没有癌细胞，那该多好。

当然是癌症疫苗，最好是能一劳永逸。

科学证实有效的抗发炎防癌食物组合，我一定立刻加入菜单，不过还是希望味道要好吃啦。