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对肿瘤最终兵器！癌症疗法新选择，基改溶瘤病毒为何备受期待？

我们先前详细介绍过用细菌以毒攻毒对付癌细胞的新进展，另一种我们也很熟悉但是避之惟恐不及的微生物，现在居然也华丽转身，成了抗癌新利器，那就是——病毒。

科学家已经制造出基因改造病毒，注射到癌症患者体内，让病毒感染癌细胞，把恶性肿瘤像一坨冰淇淋般溶化。这些超微型对癌必杀兵器是怎么打造出来的呢?而且这样做，就像开大门放一群饿狼进来咬老虎，难道不会害死正常细胞吗?

很多病毒能感染人体，造成各种不舒服和损害，举个例子，疱疹病毒让人长出一片又热又痛的水泡，腺病毒害人发烧、眼睛布满血丝或腹泻。更具体地说，病毒有钻进活细胞的特殊能力，接着抢走细胞里面制造各种生物分子的生产线，用来组装和复制它自己，最后一窝蜂的病毒再一起打破或钻出细胞，继续向四面八方掳掠烧杀。经历过 covid-19，大家应该都很清楚了。

从另一个角度看，病毒就像是一群强行入侵人体的超微型机器人，准确锁定攻击目标，把细胞的物资掠夺个精光，临走前还从内部爆破活细胞，手段可说相当的恶劣。

然而病毒这种高效率的恶劣，就如同其他危险且糟糕的事物一样，吸引了科学家的好奇心，激发了他们的创意，有科学家就问啦：那有没有办法挑选出病毒炼成新药，去爆破癌细胞呢?打一针凶恶的病毒去猎杀狡诈的癌细胞，使肿瘤崩溃溶解，以毒攻毒，岂不是一等巧招。

而且，溶瘤病毒可以引发后续一连串针对癌细胞的免疫反应，继续扩大战果。也因为病毒会激发免疫反应，所以溶瘤病毒也归类为癌症免疫治疗的一种。

我们在之前介绍免疫新药时，有说明过癌细胞躲过免疫系统侦查的三大诡异功夫，这边超快速回顾一下：第一招是癌细胞把身上的识别分子减少，使自己隐形;第二招是癌细胞戴上面具假装成好细胞，矇骗过关;第三招是强行踩下免疫细胞的剎车板，中断免疫攻击。

癌细胞有躲过免疫系统侦查的三大诡异功夫。

溶瘤病毒的根本原理，是只要癌细胞的细胞膜表面存在着病毒的受体，病毒就能强行突破防御、攻进细胞，无视癌细胞的第一和第二招。这就好像癌细胞耍大刀耍得虎虎生风，病毒根本不管这些，直接先给它一枪就对了。

2015 年，美国食品及药物管理局（FDA）核准一款治疗黑色素细胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒上市，使用的素材是第一型单纯疱疹病毒（HSV-1），被视为是这个领域的里程碑。这种病毒其实我们很熟悉，它就是唇疱疹的病原体，感染后容易在嘴唇、鼻子、下巴这一带长出一片水泡或溃疡。

T-VEC 也是目前唯一一款世界多国普遍核可使用的溶瘤病毒。其他像是中国 2005 年核准治疗鼻咽癌的 H101，或是日本 2021 年核准治疗脑部恶性肿瘤的 Delytact，取得的都只有本国或少数几个国家的许可证。

T-VEC 是目前唯一一款世界多国普遍核可使用的溶瘤病毒。

病毒连续技，打得癌细胞难以招架

病毒为什么能溶解摧毁肿瘤?大致来说，溶瘤病毒能以三连发的连续技来攻击癌细胞。

第一击，经过基因改造的病毒先感染癌细胞，侵入细胞内，开始繁殖，然后破坏癌细胞。这些病毒先经过人工移除掉一些致病基因，降低危险性，同时放入能增加治疗效果的基因，例如常用的一种基因是颗粒单核球群落刺激生长因子，简称 GM-CSF，这种因子能活化和吸引更多免疫细胞来围攻癌细胞，这个功效就和病毒的第二击有关系。

第二击，癌细胞死掉后散落出大量抗原和分子讯号，会吸引免疫系统的注意，将树突细胞、T 细胞等多种免疫细胞从身体各处召唤过来。还有，病毒一进到人体，很短时间内树突细胞就会辨识出病毒，接着释放第一型干扰素。第一型干扰素是一种能刺激免疫系统的细胞激素，经过一连串下游反应，可以直接造成肿瘤损伤。同时，第一型干扰素也会促使 T 细胞聚集到肿瘤所在地，一起围剿癌细胞。

接着是第三击，病毒杀掉癌细胞以后也有机会连带引发远端效应（abscopal effect）。什么是远端效应呢?破掉的癌细胞散出抗原，身体借由这些抗原当作教材，培育出一群拥有辨识癌细胞能力的免疫细胞。这些免疫细胞顺着血液循环，跑到远方没有感染病毒的肿瘤位置，把这些癌细胞一并消灭掉，这就叫做远端效应，可说是“犯我免疫者，虽远必诛”。

看到这里，你应该会好奇，病毒会感染癌细胞，难道健康细胞就不会一同遭殃吗?这就要回到刚刚提到的干扰素下游反应。正常情况下，第一型干扰素能启动人体细胞内建的清除入侵病毒的机制，但是大多数癌细胞的干扰素反应路径有缺陷，换句话说，同样都会被病毒感染，健康细胞有能力排除掉病毒，癌细胞却没办法，到最后矜不住，伤重毙命。这种效应是溶瘤病毒能瓦解肿瘤，同时减少伤害患者身体的重要关键。

干扰素下游反应是溶瘤病毒能瓦解肿瘤，同时减少伤害患者身体的重要关键。

但是，可不是每种病毒经过基因改造以后，都能像魔法少女般华丽变身。天底下病毒那么多，怎么样才能找到合适的病毒来改造成抗癌的超微型机器人呢?

哪些“人选之毒”能变身对癌细胞特攻兵器?

病毒万万种，要从里面挑到合适的素材，简直像大海捞针。不过，以目前的医疗技术，还是有一些路径可循。

一般来说，基因体比较大的病毒相对于基因体小的病毒，有更大的空间能加入其他基因来修饰病毒，因此在制造过程上，大病毒比小病毒容易操作。

除此之外，DNA 病毒比较容易透过重组 DNA 的分子工程技术来改造，例如治疗黑色素细胞瘤的 T-VEC 溶瘤病毒就是 DNA 病毒，改造 RNA 病毒所需的技术相对比较困难。

不过临床上的真实需求比技术层面的考量复杂得多，像是基因体较大的病毒虽然容易操作，但是病毒的体积也大，很难通过血脑障壁。血脑障壁是一层包围在脑部外面的紧密组织，就好像城墙一样，是身体对脑的保护措施，只有小尺寸的物质才能通过墙上的孔隙。

大病毒过不去，小病毒却有机会藉由一些特殊的生化机制潜入，因此想要治疗脑部恶性肿瘤，或是其他血液或淋巴系统扩散到脑内落地生根的癌细胞，选择小病毒就比较有利。

病毒穿过血脑障壁的三种主要方式。

另一个临床上的考量是，DNA 病毒虽然技术门槛相对低，但因为天然环境里很多种 DNA 病毒容易感染人类，许多人的血液里已经存在抗体，病毒注射进患者体内后很快被抗体中和，还来不及抵达肿瘤就没力了。

在这种情况下，通常会考虑不把病毒输注进静脉血管，而是直接注射到病灶位置，避免病毒在血液循环过程中被清除。或者是，不使用 DNA 病毒，改用更容易在体内自行复制的 RNA 病毒，而且一般来说，人体带着有效的 RNA 病毒抗体的机率比较低，就有机会减少这一类问题。

还有最关键的一点，就是癌细胞表面一定要有病毒的受体，病毒才能钻进癌细胞，否则就算病毒的杀伤力再厉害，也无用武之地，所以癌细胞的种类和性质会直接决定能选择哪些病毒来制成药物。

最后还有一些实务上的环节要克服，像是制作、储存、搬运到医院和注射的过程中，病毒必须能保持稳定，不因为热、光线、酸碱度等因素而分解。这难度可不低啊。

这样一关一关筛选下来，目前只有少数的病毒能满足这些需求。根据 2023 年 1 月《Nature Reviews Clinical Oncology》和 4 月《Nature》旗下子刊《讯息传递与标靶治疗》的回顾性文章，现在用来开发溶瘤疗法的病毒有疱疹病毒、腺病毒、麻疹病毒、克沙奇病毒和水疱性口炎病毒等等。

现在用来开发溶瘤疗法的病毒中，疱疹病毒和腺病毒是 DNA 病毒，麻疹、克沙奇和水疱性口炎病毒是 RNA 病毒。

溶瘤病毒还要突破哪些关卡?

溶瘤病毒虽然吸引全球许多的关注，一批批科学家和企业投入大笔时间金钱往这个方向冲刺，不过，挡在前面等待突破的难关一点也不比其他癌症新疗法少。

一个很骨感的现实是，虽然溶瘤病毒已经发展超过 20 年，截至 2023 年 6 月为止，各国核准的溶瘤病毒只有四款而已，可见得把病毒炼成抗癌药这条路并不好走。

截至 2023 年 6 月，各国核准的溶瘤病毒只有四款而已。

大致来说，溶瘤病毒疗法需要通过三关的考验。第一个关卡是肿瘤异质性。肿瘤来自身体细胞突变诞生的坏细胞，肿瘤在长大过程中，内部各处的细胞也会继续发生突变和复制，因此会演变成一颗肿瘤是由一小群一小群带有不同基因突变的癌细胞聚集起来的情况，这种现象叫做异质性。

打一针病毒瓦解了一部分肿瘤，但其他带有不同突变的癌细胞因此训练出抗药性，下一针再打同样的病毒可能效果就变差了，这是临床治疗的一个难题。

可能的解套办法之一，是注射了几次病毒以后，换成其他病毒，就好比替换抗生素使感染身体的细菌来不及适应，因而遭到歼灭。

第二个关卡是肿瘤微环境，肿瘤内部这个狭窄空间是一个大魔境，免疫细胞攻进来以后，面对的是一个会压抑免疫活性的严苛环境。打个比方，就像是特种部队好不容易攻进恐怖分子大本营，结果发现房间里布满催眠瓦斯和诡雷。病毒虽然能渗透进肿瘤内部进行破坏，但是接到消息赶来增援的免疫细胞很快变得疲软无力，因此能获得的战果就少了。

结合不同免疫疗法，多拳出击!

现在科学家认为，结合溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor），是一种有希望的做法。我们先前详细介绍过免疫检查点抑制剂，这一群新药能活化免疫系统，用病毒先打头阵，摧毁一部分癌细胞，吸引免疫细胞参战，接着药物强化免疫细胞战力，好像补师给战士上 BUFF，一拥而上击垮癌细胞。

像是 2023 年 5 月，一款使用腺病毒搭配免疫检查点抑制剂 Pembrolizumab 的新疗法，用来治疗脑部胶质母细胞瘤，初步临床试验结果刊登在《Nature Medicine》，成功延长部分患者的存活时间。

另一方面，先前在 2022 年 8 月《Cancer Cell》的一项研究也显示，溶瘤病毒加上 CAR-T 或 TCR-T 这类免疫 T 细胞疗法，有机会产生加乘效果，甚至可能突破以往 CAR-T 只用于治疗血液和淋巴癌症的局限，让 CAR-T 也能破坏实体肿瘤。

还没大显身手就衰弱了?溶瘤病毒护送计划!

第三个关卡是病毒在长途行军到病灶的过程中减弱。这是什么意思呢?前面有说到，如果在注射前，患者血液里已经有自然环境中同类病毒诱发产生的抗体，病毒部队在还没赶到目的地之前就溃败了。再加上血管和器官的内皮细胞会挡住病毒，还有体内的其他多种免疫反应也会快速清除病毒，因此递送病毒的效率低落，是现阶段溶瘤疗法的一个关键瓶颈。

虽然可以尝试把病毒直接打进肿瘤病灶，但是如果肿瘤长在内脏，会需要特别的注射技术。要是患者已经到了晚期，癌细胞转移到远处器官，就还是必须把病毒输注到静脉血管，让血液循环把病毒送到全身。

或是假如肿瘤分布在脑室、肋膜腔、膀胱或嵴髓腔等腔室，也可以用特殊技术注射进这些位置。尤其是针对脑部恶性肿瘤和脑转移的癌细胞，因为大多数病毒通不过血脑障壁，经常需要采用这种方式。

不过这些方法还是相对属于高侵入性，对病人伤害可能比较大，因此科学家研发了另一种聪明的方法，那就是用活细胞当做载体，等于让病毒搭便车兼提供一层保护壳，运送病毒抵达肿瘤。

2021 年《Molecular Therapy Oncolytics》的一项动物研究使用自然杀手细胞（natural killer cell）来搭载病毒，自然杀手细胞是免疫系统的一员，可以绕过身体的阻挡机制，好像一架漆着友军识别标志的运输机穿过我方领土，把空降部队载到敌人阵地上方。同年 12 月底《Pharmaceutics》一篇回顾报告列出研发中的载体细胞，还包括了 T 细胞、巨噬细胞和树突细胞等。

整体看来，溶瘤病毒正方兴未艾，让人类又多了一种克制癌细胞的手段，不过挡在前面的困难也不少，确切会在何时变成一种真正普及的疗法还很难说，但可能就在接下来几年。也想问问你，如果用病毒炼成的神奇药水、药丸或针剂真的上市了，你会怎么做呢?